FDA exige alertas sobre risco ocular de GLP-1: o que significam os números

A doença é a neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, ou NAION. A decisão da FDA é importante, mas mais restrita do que uma declaração de que esses medicamentos causam cegueira: ela exige informações na seção Advertências e Precauções das bulas, não um recolhimento nem uma nova advertência em destaque. A agência não especificou um prazo, portanto o anúncio não significa que todas as bulas já tenham sido alteradas.⁠4

Para os pacientes, a instrução mais clara também é a mais urgente: a perda súbita e indolor da visão exige contato imediato com um profissional de saúde. Pontos cegos, visão em túnel, cores distorcidas ou visão central embaçada também justificam contato imediato. Não espere pela consulta de rotina para renovar a receita. O alerta não é uma instrução para que todas as pessoas que tomam esses medicamentos parem de usá-los.⁠4

A NAION ocorre quando o fluxo sanguíneo diminui na parte anterior do nervo óptico, onde ele se conecta ao olho. Sua causa subjacente não é totalmente compreendida. Uma pessoa pode perceber pela primeira vez, ao acordar, que perdeu a visão de um olho; o dano pode ser permanente, e não há tratamento conhecido para a doença. Essa combinação — raridade, mas possibilidade de danos irreversíveis — torna inúteis tanto o alarmismo quanto a minimização.⁠4⁠1

A FDA reuniu dados de 126 ensaios clínicos randomizados e controlados porque os estudos individuais registraram poucos casos ou nenhum. Ao todo, eles incluíram 134,253 participantes: 78,217 receberam um medicamento GLP-1 e 56,036 receberam placebo ou outro medicamento para reduzir a glicemia. As taxas abaixo descrevem eventos prováveis de NAION por 100.000 pessoas-ano de acompanhamento, não a porcentagem de pacientes que perderam a visão.⁠4

Uma pessoa-ano significa uma pessoa acompanhada por um ano. Os grupos que receberam GLP-1 somaram 156,947 pessoas-ano e tiveram 10 eventos prováveis; os grupos de comparação somaram 131,932 pessoas-ano e tiveram cinco. Todos os cinco eventos no grupo de comparação ocorreram entre pessoas que receberam placebo. É importante, porém, observar que a taxa relatada de 3.8 usa o acompanhamento de todo o grupo de comparação, incluindo pessoas que receberam outros medicamentos para diabetes — não apenas placebo.⁠4

A diferença bruta é de cerca de 2.6 eventos prováveis adicionais por 100.000 pessoas-ano nos grupos que receberam GLP-1. Trata-se de uma subtração descritiva, não de uma contagem de casos comprovadamente causados pelo tratamento. Com apenas 15 eventos prováveis ao todo, esses dados não fornecem uma estimativa precisa do risco individual nem estabelecem que todos os princípios ativos, doses e usos tenham o mesmo risco.⁠4

Como referência, a FDA cita estimativas de 2.3 a 10.2 casos de NAION por 100.000 pessoas ao ano entre adultos com mais de 50 anos. Esse intervalo não corresponde a um grupo de controle equivalente ao dos ensaios. Colocá-lo ao lado das taxas dos ensaios e declarar que os medicamentos são seguros ou perigosos seria exigir da comparação algo que ela não pode fornecer.⁠4

O estudo inicial sobre semaglutida relatou uma associação de aproximadamente quatro vezes entre pacientes com diabetes, segundo a descrição da análise da FDA feita pela NBC News. Esse achado histórico ajudou a desencadear a investigação; não é a estimativa atual do risco para toda a classe. A FDA identificou várias limitações e ampliou sua avaliação para incluir ensaios clínicos, pesquisas com animais, estudos observacionais e relatos coletados após os medicamentos chegarem aos pacientes.⁠1⁠4

Uma análise separada do sistema Sentinel da FDA ilustra por que um único número impressionante de risco relativo não pode resolver a questão. Ela acompanhou adultos com diabetes tipo 2 que começaram a tomar um medicamento GLP-1 ou um de dois outros tipos de medicamentos para diabetes — inibidores de SGLT-2 e inibidores de DPP-4 — entre 2019 e 2024. As taxas de NAION foram de 30 a 32 eventos por 100.000 pessoas-ano entre os pacientes que receberam GLP-1, 31 com inibidores de SGLT-2 e 26 com inibidores de DPP-4. Esses resultados vêm de uma população e de um desenho de estudo diferentes, não substituem as taxas dos ensaios randomizados.⁠4

Após o ajuste para diferenças entre os grupos de pacientes, a comparação com os inibidores de SGLT-2 produziu uma razão de risco de 1.19, com intervalo de confiança de 95 por cento de 0.91 a 1.54. Esse intervalo inclui a ausência de diferença, portanto o aumento não foi estatisticamente significativo. Em comparação com os inibidores de DPP-4, a razão de risco foi de 1.43, com intervalo de 1.02 a 2.01 — uma associação estatisticamente elevada. Relatar apenas o segundo resultado ocultaria uma parte relevante das evidências. Nenhuma das comparações comprova causalidade.⁠4

A FDA também analisou outros estudos observacionais rigorosos que encontraram associações elevadas em comparação com esses tratamentos para diabetes. Mas os relatos de casos individuais continuam difíceis de interpretar: diabetes, pressão alta, tabagismo, apneia do sono, anemia e doença renal podem, por si só, elevar o risco de NAION, e vários desses fatores são comuns entre as pessoas que recebem esses medicamentos. Foram relatados casos com todos os produtos GLP-1 atualmente comercializados; a análise dos dados em animais não identificou um mecanismo que explique como os medicamentos poderiam aumentar o risco.⁠4

O conjunto das evidências aponta para um risco potencial que merece um alerta — não para uma explicação comprovada de todos os casos relatados. A exigência de incluir a advertência nas bulas de toda a classe é uma resposta regulatória a essa preocupação, não uma prova de que o risco seja idêntico em toda a classe.

O escopo vai muito além das quatro marcas mais conhecidas pelas manchetes sobre perda de peso. Os produtos de semaglutida da Novo Nordisk, Ozempic, Wegovy e Rybelsus, estão incluídos. Também estão incluídos Mounjaro e Zepbound, da Eli Lilly, que contêm tirzepatida. Embora a tirzepatida atue tanto no receptor de GLP-1 quanto em outro receptor hormonal, o GIP, ela está incluída nesta medida. Foundayo, o medicamento à base de orforgliprona aprovado em 2026, também está na lista.⁠4

Medicamentos mais antigos e combinações com insulina também estão incluídos: Victoza e Saxenda, que contêm liraglutida; Trulicity, que contém dulaglutida; Xultophy, que combina liraglutida com insulina degludeca; Soliqua, que combina lixisenatida com insulina glargina; e exenatida genérica comercializada. A tabela da FDA também lista a antiga marca de exenatida Byetta, aprovada em 2005. Seu pedido de registro foi retirado voluntariamente depois que o produto deixou de ser comercializado — não por motivos de segurança ou eficácia —, conforme um aviso de agosto de 2025. Essa retirada não deve ser confundida com este alerta.⁠4

Esses medicamentos reduzem a glicemia após as refeições e atuam em vias cerebrais que controlam o apetite e a ingestão de alimentos. Além do diabetes tipo 2 e do controle do peso a longo prazo, determinados produtos têm benefícios aprovados relacionados a eventos cardiovasculares, doença renal, apneia obstrutiva do sono ou doença hepática metabólica com cicatrização moderada a avançada. Esses usos dependem do produto e do paciente; não são benefícios intercambiáveis de todos os medicamentos GLP-1.⁠4

Um episódio anterior de NAION aumenta o risco de recorrência, inclusive no outro olho. Pacientes que já tiveram um episódio devem conversar com seu médico sobre continuar ou interromper o tratamento. Quando há suspeita de NAION, a FDA recomenda que os profissionais de saúde providenciem uma avaliação oftalmológica imediata e considerem interromper o medicamento, a menos que seus benefícios superem claramente os riscos.⁠4

Isso deixa duas decisões com prazos diferentes. Uma decisão sobre o tratamento exige uma avaliação individualizada dos benefícios e danos. Uma mudança súbita na visão exige ação imediata. A incerteza sobre a causalidade é real; ela não é motivo para adiar a avaliação dos sintomas.